Basato su due lavori di Andre Dubus, I giochi dei grandi è un film sulla vita matrimoniale e i suoi problemi. Racconta della relazione di un uomo sposato con la moglie del suo migliore amico e di come la loro storia sconvolga il delicato equilibrio dei rapporti per culminare in uno scambio di coppie. Presentando quattro punti di vista, la storia coglie i comportamenti di genitori amorevoli, determinati a salvare quei matrimoni da cui vorrebbero in realtà fuggire, mentre le due coppie sono sempre più in balia del loro coinvolgimento emotivo e sessuale. I giochi dei grandi rivela la logica perversa dell'infedeltà - e la complicità, le bugie e la crudeltà che possono accompagnarla. Professori di college in una piccola città universitaria, Jack Linden (Mark Ruffalo) e Hank Evans (Peter Krause) sono buoni amici, vanno a correre tra una lezione e l'altra e vanno al pub dopo il lavoro. La moglie di Jack, Terry (Laura Dern), è la migliore amica della moglie di Hank, Edith (Naomi Watts), e i quattro stanno spesso a cena insieme, serate queste in cui, una volta che i bambini sono andati a dormire, il vino scorre a fiumi e ascoltano i loro dischi preferiti. Ma gli Evans e i Linden non sono le coppie felici che sembrano. A Jack e Terry i problemi di avere due bambini e di provare a far quadrare i conti, si sono portati via la passione di un tempo. E Hank, la cui unica vera passione è la scrittura, pur amando sua figlia e la sua vita familiare, di fatto non è così interessato alla monogamia. Viste le circostanze, per cercare di trovare un modo per far funzionare il suo matrimonio, Edith si rivolge a Jack in cerca di un po' di conforto. Quello che comincia come una divertente relazione sessuale si trasforma in una serie di tradimenti che costringe tutti e quattro a confrontarsi con un enorme disastro emotivo.